Novità dal Semple Lab di Edimburgo

Novità per le PROS!

E queste novità arrivano dal Semple Lab di Edimburgo, un laboratorio  impegnato nella ricerca di base sulle PROS.

Ringraziamo Mandy Sellars della Charity “GOPI3KS” per averci consentito di pubblicare e tradurre la loro newsletter del dicembre scorso, nella quale la Dr.ssa Ralitsa Madsen ci comunica queste importanti novità.

Ecco qui sotto la traduzione e in calce la newsletter integrale in inglese.

 

Un aggiornamento dal Semple Lab

Di Ralitsa Madsen, research fellow del  laboratorio del Prof Robert Semple

 

Ci sono stati molti cambiamenti al laboratorio nel corso dell’ultimo anno. Ci siamo trasferiti all’Università di Edimburgo e stiamo ancora completando la messa in opera delle nostre attrezzature e finalizzando le procedure. Tuttavia, le ricerche sul gene PIK3CA sono già riprese dal punto in cui le avevamo lasciate a Cambridge, così, approfitterò di questa occasione per rendervi partecipi delle ricerche “di base” che abbiamo condotto ma anche per farvi dare una sbirciatina a cosa bolle in pentola.

 

So che molti di voi si tengono aggiornati sulle PROS [ndt: sindromi da iperaccrescimento PIK3CA-correlate] grazie ai social media e che quindi potrebbero  aver visto un articolo scientifico (review) sulle PROS scritta da me, dal Prof. Semple e dal Prof. Vanhaesebroeck di Londra qualche mese fa [ndt: ottobre 2018].

Riassunto in termini non tecnici , l’articolo altro non fa che passare in rassegna quello che sappiamo dei meccanismi che causano le PROS e spiegare il nostro punto di vista sulle domande più importanti per le quali manca ancora una risposta.

Prima di tutto, sappiamo poco del ruolo svolto dal gene PIK3CA nelle prime fasi dello sviluppo umano, che rappresentano il momento in cui una cellula dell’embrione che si sta sviluppando acquisisce la mutazione nel gene PIK3CA che causa le PROS. Comprenderlo non porterà immediatamente a identificare un nuovo trattamento, ma sarà la chiave per comprendere gli schemi di crescita anomala osservati nelle PROS e i meccanismi che regolano lo sviluppo umano.

In secondo luogo, abbiamo bisogno di migliori “modelli cellulari” della PROS (cioè modi per studiare su una piastra da laboratorio le cellule e i tessuti dei affetti da PROS), che, idealmente, dovrebbero essere rappresentativi dell’intera gamma di tessuti che possono essere interessati. Oltre ad aiutarci a comprendere come avviene la crescita anomala, tali modelli potrebbero essere utili anche per testare trattamenti proposti, come Alpelisib e Taselisib.

Con questo in mente, lo scopo delle ricerche che ho condotto negli ultimi 3 anni all’interno del team del Prof. Semple è stato quello di ricreare le alterazioni del gene PIK3CA che si osservano nelle PROS all’interno di cellule umane che possono dare origine a qualunque altro tipo di cellula del corpo umano. Le cellule che hanno questa capacità sono chiamate cellule staminali pluripotenti. Un modo di ottenerle consiste nel partire dalle biopsie cutanee di persone affette da PROS e nel trattare le cellule con un mix di sostanze chimiche che “riavvolge il nastro” dello sviluppo cellulare, facendo tornare le cellule a uno stato di immaturità simile a quello che si osserva nelle prime fasi di crescita di un embrione. È inoltre possibile usare delle forbici molecolari, e cioè una tecnica chiamata CRISPR, per tagliare il materiale genetico di queste cellule al fine di introdurre o correggere l’alterazione nel gene PIK3CA.

Con l’aiuto di Rachel Knox, che molti di voi potrebbero conoscere, ho usato questo approccio per ottenere delle cellule staminali che possiedono due copie normali del gene PIK3CA, una normale e una alterata/mutante (come avviene nelle PROS) oppure due copie alterate/mutanti (prima di farlo non sapevamo neppure che fosse possibile!).

Una scoperta fondamentale è stata che le cellule con due copie anomale del gene PIK3CA si comportano in modo molto diverso rispetto alle cellule normali e rispetto alle cellule con una sola copia dell’alterazione (vedere schema). Quando si è studiato lo sviluppo di queste cellule, su una piastra o nei topi, la presenza di due copie alterate ha bloccato la maturazione delle cellule in altri tipi cellulari.

Queste osservazioni suggeriscono che lo sviluppo di un embrione umano con due copie del gene PIK3CA non andrebbe oltre la seconda settimana di gravidanza.

Quello che ci ha sorpreso è stato invece che le cellule con una sola copia anomala del gene PIK3CA si comportavano in modo simile alle cellule normali nella maggior parte dei test, a maggior ragione dato che questa è la situazione che si verifica nelle PROS.

Questo mostra che nelle PROS è più probabile che il problema sia legato a problematiche che si verificano in uno stadio successivo dello sviluppo, e/o a piccole alterazioni nella modalità di crescita del tessuti. Sebbene queste alterazioni siano piccole, i loro effetti si accumulano col tempo, causando i problemi riscontrati nelle PROS.

A questo punto dobbiamo studiare alcune delle cellule che compaiono in una fase successiva dello sviluppo, comprese le cellule adipose o le cellule che rivestono i vasi sanguigni, e che sono frequentemente colpite nelle PROS.

E’ un progetto che intendiamo intraprendere in un futuro non lontano.

I miei sforzi attuali si concentrano invece sull’utilizzo di una serie tecniche all’avanguardia per rendere le cellule staminali ancora più utili allo studio delle PROS. Tra queste tecniche vi è la marcatura delle cellule con un’“etichetta di riconoscimento” molecolare che mi consentirà di creare miscele di cellule normali e anomale. Riteniamo che questi possano essere modelli migliori per le PROS, caratterizzate dalla presenza di cellule normali e cellule mutanti che vivono le une accanto alle altre nel tessuto iperaccresciuto. Speriamo di usare questo nuovo sistema, dopo averlo consolidato, per testare potenziali nuovi farmaci e per andare più a fondo nei meccanismi che causano le PROS.

 

Siamo fiduciosi che avremo molte novità da riferirvi entro il prossimo anno. Perciò, restate sintonizzati!

Nel frattempo tutto il team del Semple lab vi augura un felicissimo Natale e Buon Anno Nuovo!

 

News Letter December 2018 (2)

 

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Tutte le interviste di Telemonteneve al convegno

Pensiamo di fare cosa gradita a chi ci segue, pubblicando un elenco di tutti i video e le interviste realizzate da Gloria Massera di Telemonteneve in occasione della Prima Giornata Nazionale sulla Macrodattilia.

Telemonteneve è un’emittente di Livigno, una città che è da molti anni vicina e attenta ai malati di macrodattilia, e che lo ha dimostrato in diversi modi.

Ecco tutti i video:

Servizio sull’evento

Intervista alla Dr.ssa Nicoletta Resta (Genetista)

Intervista al Dr. Andrea Bartuli (Pediatra)

Intervista al Dr. Massimo Del Bene  (Chirurgo)

Intervista alla Dr.ssa Gaia Alessandra Kullmann (neuropsichiatra infantile)

Intervista alla Dr.ssa Eleonora Maino (psicologa)

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Importanza del codice di esenzione per malattia rara

Alcune famiglie ci chiedono che necessità hanno i propri figli di ottenere un codice di esenzione per malattia rara quando ne hanno già uno magari per invalidità e/o per malattia cronica (ad esempio grave malformazione congenita).

In primo luogo perché l‘invalidità prevede quasi sempre la revisione e, in caso di mancato rinnovo, decade anche l’esenzione.

In secondo luogo, l’assegnazione di un codice di esenzione per malattia rara (che, salvo nel caso di alcune patologie con caratteristiche specifiche, ha validità temporale illimitata) comporta come conseguenza ancor più importante la presa in carico nella rete nazionale malattie rare.

Questo è sicuramente un beneficio per il malato e per la sua famiglia, che finalmente possono essere indirizzati in maniera corretta verso specialisti esperti della patologia.

Il codice consente inoltre, a livello globale, di fare stime di prevalenza su una patologia o un gruppo di patologie e questo è molto importante per patologie come la macrodattilia e le PROS, nelle quali tali stime non sono ancora disponibili.

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Alcune informazioni sulla sperimentazione clinica in corso

Viste le richieste di informazioni ricevute, confermiamo che è in corso una sperimentazione clinica su un farmaco per le sindromi da iperaccrescimento.

Lo studio si svolge a Boston (Stati Uniti) e in Italia in due centri: il Bambino Gesù (che è anche il centro coordinatore) e il Policlinico Gemelli, entrambi di Roma.

Nello studio vengono inclusi pazienti con sindrome di Proteus e con PROS (sindromi da iperaccrescimento correlate a mutazioni nel gene PIK3CA), spettro di malattie di cui fa parte anche la macrodattilia.

“Non tutti i pazienti con questa patologia, però, possono partecipare al trial: si deciderà caso per caso, escludendo, orientativamente, le forme stabilizzate e quelle non associate ad altre malformazioni. Saranno incluse, invece, quelle a evoluzione rapida, che non hanno altre chance terapeutiche.

Per maggiori informazioni sulla sperimentazione rimandiamo ai due articoli pubblicati sull’Osservatorio Malattie Rare (OMAR) (riportati di seguito in ordine cronologico), all’articolo riportato su sperimentazionicliniche.it (dove si rimanda a una scheda sulla sperimentazione) e al poster con i risultati preliminari presentati al meeting annuale dall’America Society of Human Genetics (ASHG) che si è tenuto dal 16 al 20 ottobre 2018 a San Diego, California.

Si rimanda inoltre alla descrizione della sperimentazione pubblicata sul sito ufficiale clinicaltrials.gov (in inglese) e all’intervento del Dr. Andrea Bartuli dell’Ospedale Bambino Gesù in occasione della Prima Giornata Nazionale sulla Macrodattilia (16 dicembre 2017).

Primo articolo su Omar

Secondo articolo su Omar

Articolo su sperimentazionicliniche.it

Risultati preliminari

Descrizione dello studio

Intervento Dr. Bartuli

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12 ottobre , Giornata in Piazza Regione Lombardia sulla ricerca clinica: c’eravamo anche noi

Ricerca clinica e cittadini sembravano essere due binari paralleli destinati a mai incontrasi.

Ma così non è stato, anche grazie all’impegno di numerose associazioni di pazienti.

Negli ultimi anni chi si occupa di ricerca clinica a più livelli (aziende, istituzioni, ricercatori, media) si sta sempre più rendendo conto che pazienti, familiari di malati e associazioni possono apportare valore alla ricerca.

AFI (Associazione Farmaceutici Industria) è convinta di questo, tanto che lo scorso 12 ottobre ha aperto le porte di un appuntamento – tradizionalmente  riservato agli “addetti ai lavori” – a cittadini, pazienti e associazioni di pazienti.  Non a caso questo evento si è svolto in una piazza!

Con estremo piacere abbiamo preso parte come associazione con un desk informativo, perché volevamo essere partecipi di questo cambiamento in atto e per far conoscere la macrodattilia e le altre patologie da iperaccrescimento che fanno parte della stessa famiglia.

C’è ancora molta strada da fare perché le belle parole che abbiamo visto nelle slide e sentito pronunciare dai relatori diventino realtà. Sono ancora pochi gli esempi virtuosi di reale coinvolgimento del paziente, come vero e proprio partner di pari dignità.

È richiesto un cambio di mentalità e per questo è naturalmente necessario del tempo; ma questa è la strada giusta!

Alcune foto della giornata

E il video che abbiamo realizzato per la giornata in collaborazione con New Aurameeting.

 

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Aggiornati i contenuti del sito

Alle volte i siti hanno bisogno di rifarsi il “make-up”, mentre alle volte è necessaria una ristrutturazione completa dei contenuti.

Ed è proprio di questo secondo intervento che il nostro sito aveva bisogno.

Dopo la Prima Giornata Nazionale sulla Macrodattilia, che si è tenuta all’Ospedale San Gerardo di Monza lo scorso 16 dicembre, ci siamo resi conto che le informazioni contenute sul sito non erano più in linea con quanto appreso.

E così abbiamo dedicato il mese di gennaio e parte del mese di febbraio a riscrivere i testi della Home e delle pagine sulla macrodattilia, sulle malattie rare e la pagina Diritti e dintorni.

Anche la scheda tecnica e clinico funzionale è stata completamente rielaborata.

Speriamo che le informazioni possano essere utili al maggior numero di famiglie.

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Newsletter, 1/2018

Come volano 6 mesi! Li abbiamo percorsi tutti d’un fiato, senza quasi rendercene conto, presi com’eravamo dalle tante attività che ci hanno coinvolto, primo fra tutti la nostra prima giornata nazionale.

Siete curiosi? Eccovi accontentati e buona lettura!

Newsletter – Numero 1_18

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Intervista a Paola, una nostra mamma toscana

Quella che segue è un’intervista che abbiamo fatto a Paola, una mamma toscana, il cui bimbo soffre di macrodattilia del piede sinistro. Speriamo che possa essere di aiuto ai genitori che hanno appena ricevuto la diagnosi.

Domanda 1

Quando avete scoperto che vostro figlio soffriva di macrodattilia?

Risposta 1

Il  mio nome è Paola e sono la mamma di Lorenzo, un bimbo affetto da macrodattilia al 3° 4° e 5° dito del piede sinistro.

Alla sua nascita abbiamo subito notato che queste dita erano leggermente più gonfie di altre ma non abbiamo dato molto peso a questa cosa. Dopo qualche mese però  la differenza tra le dita era evidente e abbiamo deciso di consultare un medico…e cosi per la prima volta abbiamo sentito parlare di Macrodattilia.

 

Domanda 2

Cosa avete provato in quel momento?

Risposta 2

In quel periodo ci sentivamo come una persona che sale su un treno senza conoscere la destinazione…..paura e ansia ci accompagnavano in ogni secondo della giornata. Ci chiedevamo cosa fosse questa malattia e soprattutto quale sarebbe stato il suo decorso .

Le spiegazioni dei medici non erano per noi del tutto chiare e cosi abbiamo fatto delle ricerche su internet che hanno tolto almeno in parte le incertezze che avevamo ma che hanno anche  aumentato  i nostri timori.

 

Domanda 3

Ci potete raccontare il percorso che vi ha portati all’ospedale o al medico che si occupa attualmente di vostro figlio? È stato un percorso difficile? Alla fine, che cosa ha determinato la vostra scelta?

Risposta 3

La domanda a cui nessun medico rispondeva con chiarezza era quale fosse la causa di questa malattia. Alcuni medici ci parlarono di una mutazione in un gene (il PIK3CA) che si verificherebbe in uno stadio variabile dello sviluppo dell’embrione a carico di una prima cellula e verrebbe poi trasmessa SOLO alla progenie di tale cellula originariamente colpita e non alle altre. Il fattore scatenante “potrebbe” essere di tipo ambientale…inquinamento dell’aria, dell’acqua, del cibo. Ci dissero anche che la ricerca va avanti perché non c’è ancora nessuna certezza.

Si sa che noi genitori faremmo qualsiasi cosa per i nostri figli e io e mio marito potevamo fare solo una cosa per Lorenzo…farlo vivere in un luogo più sano, fargli respirare un aria più pulita! Così, nel giro di pochi mesi, da Marano, un paese in provincia di Napoli ( zona denominata “la terra dei fuochi”), ci siamo trasferiti in Toscana, scelta fatta sia per le ragioni che ho già esposto sia perché a Firenze c’è il Meyer dove tutt’oggi Lorenzo è seguito dalla dottoressa Carla Baldrighi.

 

Domanda 4

Quali sono stati gli aspetti positivi del percorso di cura di vostro figlio e quali aspetti necessitano invece di essere ancora notevolmente migliorati (bisogni insoddisfatti)?

Risposta 4

Trovare un lato positivo in un percorso di cura di un bambino è davvero arduo. Positivo è stato certamente trovare una seria struttura ospedaliera e un medico  a cui affidarci. Il Mayer è una struttura moderna, un ospedale regionale ad alta specializzazione, sede di numerosi centri regionali di riferimento, e assicura ai suoi piccoli pazienti prestazioni di alto livello qualitativo. Il reparto di chirurgia  si occupa di tutti i bambini affetti da patologia di interesse chirurgico, di età compresa tra i 6 mesi e i 18 anni . La dottoressa Baldrighi ci ha seguito con cura rispondendo a qualsiasi domanda e dissipando ogni incertezza.

A mio avviso però c è ancora tanto da fare…..noi genitori spesso ci sentiamo estremamente vulnerabili e incapaci di affrontare situazioni così delicate. Noi,  insieme ai nostri figli, portiamo il peso della malattia. Abbiamo il compito di insegnare loro ad affrontare il dolore ma a volte è difficile saperlo contenere.

Dovrebbe dunque essere maggiore il supporto psicologico  rivolto a sostenere i genitori ed il bambino nel corso del protocollo terapeutico. Il più delle volte, infatti, le malattie rare sono realtà che si protraggono negli anni coinvolgendo pesantemente tutti gli ambiti della vita della famiglia.   Sarebbe utile anche poter essere parte di gruppi di ascolto, come ad esempio “gruppi di famiglia”, dove differenti famiglie sono invitate a confrontarsi in uno spazio pensato allo scopo di dare l’opportunità di riflettere sulla propria esperienza.

 

Domanda 5

Quale è stato il momento più difficile nel vostro percorso?

Risposta 5

Un periodo davvero snervante e difficile è stato quando hanno inserito per la prima volta Lorenzo in lista d’attesa per l’operazione. Aspettare ogni giorno una telefonata, guardare continuamente il cellulare e andare nel panico quando squilla mentre stai lavorando  e non puoi rispondere! Mesi e mesi di ansie ci hanno messo a dura prova! Poi ci fai l’abitudine e  la seconda, la terza volta impari a gestire anche l’attesa!

 

Domanda 6

Cosa vi sentireste di dire a un genitore a cui venga comunicata una diagnosi di macrodattilia oggi?

Risposta 6

A tutti i genitori che iniziano questo lungo percorso direi di informarsi bene su tutto ciò che riguarda la Macrodattilia, in quanto si ha meno paura di ciò che si conosce.  Apritevi  agli altri, condividete le vostre ansie , i vostri dubbi…vi sentirete meno soli. Affrontate tutto con coraggio perché la vostra forza è la forza dei vostri figli. Noi per loro siamo degli specchi e quando ci guardano devono poter vedere serenità e sicurezza. Penso spesso a mio figlio e all’uomo che diventerà e tra tanti dubbi una certezza ce l’ho: tutto ciò lo renderà un uomo più forte, più consapevole di ciò che nella vita è davvero importante e per cui essere tristi o felici. Sarà un uomo tollerante e rispettoso delle diversità….del resto i nostri bambini hanno ben chiaro un concetto che a noi adulti a volte sfugge e cioè che la diversità non è qualcosa di cui aver paura e da allontanare; diverso vuol dire unico, speciale…e  i nostri figli lo sono davvero!!

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Intervento di Giuseppe Damante

La macrodattilia è causata da una mutazione somatica nel gene PIK3CA.

Sotto questo punto di vista chi ha una mutazione somatica è detto “mosaico”, proprio perché l’organismo è formato da cellule diverse. L’entità del mosaicismo dipende soprattutto da quando avviene la mutazione.

Per cui se la mutazione avviene precocemente durante l’embriogenesi avremo che una gran parte delle cellule dell’organismo avrà la mutazione. Man mano che avviene più tardi, ovviamente la quantità di cellule dell’organismo coinvolte sarà inferiore.

[…] le cellule mutanti, cioè le cellule che hanno l’alterazione, sono in qualche modo diluite dalle cellule normali. Per cui noi dobbiamo avere una tecnologia ad altissima sensibilità per identificare la mutazione nel contesto di cellule normali. Non solo questo ma: quale gene è coinvolto? I geni che sono coinvolti nella crescita sono tantissimi. Per cui noi abbiamo bisogno di una tecnologia ad alta sensibilità e ad alta processività,  che riesce a guardare tanti, tanti geni contemporaneamente.

Questa tecnica è il Next Generation Seguencing, che ha permesso tra le altre cose l’identificazione del gene responsabile della macrodattilia come delle altre malattie dello spettro PROS.

[…] il prodotto di questo gene funziona troppo…  l’attività in termini di produzione di fosfatidilinositolo trifosfato è più alta nei tessuti con la mutazione rispetto ai tessuti normali. Per cui è una mutazione somatica a guadagno di funzione.

Noi non conosciamo solamente l’alterazione genetica. La genetica molecolare ci ha dato la possibilità di conoscere anche tutta una serie di alterazioni molecolari che sono a valle dell’alterazione genetica.

Una di queste alterazioni riguarda la pleiotropina, che non è altro che un fattore di crescita. Si comincia quindi a capire più nel dettaglio il perché di questa eccessiva crescita localizzata nella macrodattilia.

 

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Intervento di Silvia Maitz

“… una malformazione è isolata fino a prova contraria” ma “prima di poter dire che una macrodattilia è isolata, io devo fare tutta una serie di diagnosi differenziali.”

“La diagnosi è importante. Quindi va benissimo dire che un paziente ha una macrodattilia. È la descrizione di quello che noi vediamo. Ma capire perché c’è questa macrodattilia ci cambia tante cose della vita di questo bambino e di questa famiglia.”

La diagnosi permette infatti di definire la prognosi, uno specifico programma di follow-up e di fornire una consulenza genetica per i genitori e di definire il rischio riproduttivo. Ma cosa per noi importantissima, la diagnosi permette un contatto con l’associazione di genitori.

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