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La radio “PI3K”

Posted by AIMP on

Carissimi, come molti di voi sapranno siamo in contatto con alcune associazioni che nel mondo si occupano di PROS.

Una di queste è l’Associazione Gopi3ks, che ha sede nel Regno Unito e che ogni anno in questo periodo natalizio prepara una newsletter per le proprie famiglie.

Desideriamo ringraziarli perché ci hanno permesso di tradurre per tutti voi il bellissimo contributo di Ralitsa Madsen, una ricercatrice che ormai da diverso tempo si occupa con passione di studiare la via cellulare che non funziona correttamente nel nostro spettro.

Ecco la sua lettera. Buona lettura e Buone Feste a tutti!

Cari tutti, chissà come, è già passato un altro anno e forse anche un po’ troppo in fretta per i miei gusti…. ed è quindi di nuovo il momento di dare il mio contributo alla newsletter natalizia di GoPI3Ks. Cominciamo con qualche novità generale: sono recentemente entrata a far parte del team di ricerca del Prof Bart Vanhaesebroeck dello University College di Londra. (Questo trasferimento è stato la naturale conseguenza del passaggio da dottoranda ad assegnista di ricerca). Ciononostante, sono tuttora in contatto con il Prof Robert Semple che, in un modo o nell’altro, sicuramente continuerà anche in futuro a dare degli input al mio lavoro.

Prima di entrare nei dettagli delle ricerche che sono in procinto di svolgere e di spiegarvi in che modo sono collegate alle PROS, vorrei spendere alcune parole sul Prof Bart Vanhaesebroeck (accanto a me nella foto qui sotto) e sul suo gruppo di lavoro.

Bart è un esperto di fama mondiale nel campo della ricerca sul cancro e, in particolare, sulla cosiddetta via di segnalazione PI3K. Si occupa cioè del circuito molecolare che non funziona correttamente nelle PROS e in molti tumori umani a causa di un “errore ortografico” (mutazione) in un gene chiamato PIK3CA. Grazie al lavoro del team di Bart sono ad esempio ora disponibili alcuni modelli animali di malattia per la ricerca sul cancro e sulle PROS. Il lavoro del suo team, fortemente focalizzato sullo sviluppo di farmaci, ha portato inoltre allo sviluppo di terapie farmacologiche per alcuni tipi di cancro.

Essendo entrata a far parte del gruppo di Bart, mi trovo ora nella condizione privilegiata di poter attingere da una ricca fonte di risorse e conoscenze che questo team ha sviluppato negli anni e che mi saranno utilissime per il mio piano quadriennale di ricerca su PI3K. Sono molto entusiasta di questa opportunità, che mi consentirà di esplorare nuovi quesiti di ricerca, alcuni dei quali di particolare rilevanza per le PROS. Non smetterò infatti di impegnarmi per comprendere gli aspetti molecolari delle PROS; solo comprendendo questi meccanismi, possiamo essere certi che prima o poi saranno disponibili terapie efficaci per tutti i pazienti.

Dal “rumore bianco” alla musica: riparare la radio PI3K

Qualche mese fa ero su un volo che mi stava riportando a casa ed ero impegnata a scrivere sul mio portatile. Così facendo ho attirato l’interesse della persona seduta accanto a me, che mi ha chiesto della mia area di ricerca (le parole sullo schermo avevano tradito la mia professione!). E così ho finito invece per raccontargli cosa ho in mente per il futuro e, per spiegarglielo in termini semplici, gli ho mostrato un’immagine di quella che chiamo la mia “radio PI3K”.

Gli ho fatto presente che ci sono persone nelle quali la radio non trasmette musica ma soltanto rumore “bianco”. In altre parole, la radio non è sintonizzata. Questa analogia può essere usata per descrivere lo stato delle cellule in un paziente con un difetto nel gene PIK3CA. Perché le cellule compiano le loro normali funzioni, è necessario un PIK3CA funzionante; nei pazienti PROS, la presenza di un gene PIK3CA difettoso comporta uno squilibrio del sistema. Come in una radio rotta, le cellule non sono “sintonizzate” con il loro ambiente e interpretano in maniera errata i segnali che ricevono.  Ad esempio, mentre una cellula normale smetterebbe di crescere in assenza di sostanze nutritive, le cellule con un difetto nel gene PIK3CA crescono senza sosta, e questo fa sì che si verifichi l’iperaccrescimento caratteristico delle persone con PROS.

E fin qui tutto chiaro… Ho detto poi al mio vicino che molte aziende farmaceutiche e molti ricercatori universitari desiderano riparare la radio rotta, soprattutto vista la sua importanza nel cancro.

Quale è stata la loro strategia di “riparazione” fino ad oggi?

Semplicemente quella di spegnere il PIK3CA. BYL719 (alpelisib), di cui molti di voi avranno sentito parlare, funziona proprio in questo modo. Entra nella cellula e spegne sia la copia difettosa sia quella funzionante del gene PIK3CA presente nella cellula. In base a quanto riportato finora, questo approccio non è necessariamente sbagliato, almeno per quanto riguarda le PROS. Si è infatti dimostrato efficace in un piccolo gruppo di pazienti trattati su base compassionevole.

Tuttavia, sappiamo anche che nel cancro, la semplice azione di spegnare il PIK3CA non ottiene la stabilizzazione a lungo termine della malattia, e cioè non è una cura. Nelle PROS, la domanda resta ancora aperta: la strategia di spegnere semplicemente il PIK3CA sarà sufficiente per far regredire le anomalie dello sviluppo (come le malformazioni vascolari) che caratterizzano gran parte dei pazienti?

Ed è qui che entrano in gioco le mie future ricerche, come ho detto al mio vicino. Per me, limitarsi a spegnere il PIK3CA equivale a spegnere la radio, il che, se da un lato interrompe il fastidioso rumore, non consente alla radio di trasmettere la musica che voglio sentire.  

Per capire come aggiustarla, la mia idea è quella di seguire un approccio diverso, e cioè quello che si ispira alla domanda: cosa farebbe un ingegnere? Anziché studiare ciascun componente della radio separatamente, come fanno i biologi più convenzionali quando studiano le cellule, un ingegnere studierebbe l’intero sistema e come i componenti sono collegati fra loro. Analogamente, le mie ricerche su PI3K nei prossimi quattro anni si concentreranno sul sistema – su tutte le diverse componenti  cellulari collegate al PIK3CA – e su come funziona nel suo insieme. Per farlo, collaborerò con matematici e scienziati computazionali, che mi insegneranno come analizzare nuovi tipi di dati sperimentali che possono essere usati per predire quali potrebbero essere strategie terapeutiche ottimali per cellule con difetti di PIK3CA.

Non sarà sicuramente un gioco da ragazzi! I sistemi biologici sono caratterizzati da una sorprendente complessità.

Sebbene molti pazienti PROS abbiano lo stesso difetto di PIK3CA, non è detto che il difetto sia nella stessa parte del corpo. Possono essere interessati diversi tessuti – e pertanto diversi tipi di cellule. Ciascuno rappresenta un modello di radio leggermente diverso, con connessioni interne leggermente diverse. E ciascuno avrà una sintonizzazione diversa.

Alla fine di questo percorso vorrei averli compresi tutti per essere in grado di predire le strategie terapeutiche ottimali tagliate su misura per la specifica malattia di ciascun paziente. Per iniziare, dovrò tuttavia restringere il campo a due particolari tipi di cellule, uno dei quali riveste i vasi sanguigni dei pazienti PROS con malformazioni vascolari.

Anche con due soli tipi di cellule da studiare, queste mie ricerche richiederanno tempo e un notevole impegno economico.  Quindi, per questo Natale, il mio desiderio è quello che venga accolta la mia domanda di fondi per sostenere il mio lavoro. Il successo di questa “ricetta” dipenderà, oltre che dal finanziamento, anche da una buona dose di pazienza e perseveranza. Potendo contare su entrambi, sono certa che l’approccio di studiare l’intero sistema ci porterà prima o poi ad un punto in cui le radio PIK3CA di ciascuna persona con PROS torneranno a trasmettere la giusta melodia.

Ralitsa Madsen (UCL Cancer Institute, Londra, Regno Unito)