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La radio “PI3K”

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Carissimi, come molti di voi sapranno siamo in contatto con alcune associazioni che nel mondo si occupano di PROS.

Una di queste è l’Associazione Gopi3ks, che ha sede nel Regno Unito e che ogni anno in questo periodo natalizio prepara una newsletter per le proprie famiglie.

Desideriamo ringraziarli perché ci hanno permesso di tradurre per tutti voi il bellissimo contributo di Ralitsa Madsen, una ricercatrice che ormai da diverso tempo si occupa con passione di studiare la via cellulare che non funziona correttamente nel nostro spettro.

Ecco la sua lettera. Buona lettura e Buone Feste a tutti!

Cari tutti, chissà come, è già passato un altro anno e forse anche un po’ troppo in fretta per i miei gusti…. ed è quindi di nuovo il momento di dare il mio contributo alla newsletter natalizia di GoPI3Ks. Cominciamo con qualche novità generale: sono recentemente entrata a far parte del team di ricerca del Prof Bart Vanhaesebroeck dello University College di Londra. (Questo trasferimento è stato la naturale conseguenza del passaggio da dottoranda ad assegnista di ricerca). Ciononostante, sono tuttora in contatto con il Prof Robert Semple che, in un modo o nell’altro, sicuramente continuerà anche in futuro a dare degli input al mio lavoro.

Cari tutti,
chissà come, è già passato un altro anno e forse anche un po’ troppo in fretta per i miei gusti…. ed è quindi di nuovo il momento di dare il mio contributo alla newsletter natalizia di GoPI3Ks. Cominciamo con qualche novità generale: sono recentemente entrata a far parte del team di ricerca del Prof Bart Vanhaesebroeck dello University College di Londra. (Questo trasferimento è stato la naturale conseguenza del passaggio da dottoranda ad assegnista di ricerca). Ciononostante, sono tuttora in contatto con il Prof Robert Semple che, in un modo o nell’altro, sicuramente continuerà anche in futuro a dare degli input al mio lavoro.

Prima di entrare nei dettagli delle ricerche che sono in procinto di svolgere e di spiegarvi in che modo sono collegate alle PROS, vorrei spendere alcune parole sul Prof Bart Vanhaesebroeck (accanto a me nella foto qui sotto) e sul suo gruppo di lavoro.

Prima di entrare nei dettagli delle ricerche che sono in procinto di svolgere e di spiegarvi in che modo sono collegate alle PROS, vorrei spendere alcune parole sul Prof Bart Vanhaesebroeck (accanto a me nella foto qui sotto) e sul suo gruppo di lavoro.

Bart è un esperto di fama mondiale nel campo della ricerca sul cancro e, in particolare, sulla cosiddetta via di segnalazione PI3K. Si occupa cioè del circuito molecolare che non funziona correttamente nelle PROS e in molti tumori umani a causa di un “errore ortografico” (mutazione) in un gene chiamato PIK3CA. Grazie al lavoro del team di Bart sono ad esempio ora disponibili alcuni modelli animali di malattia per la ricerca sul cancro e sulle PROS. Il lavoro del suo team, fortemente focalizzato sullo sviluppo di farmaci, ha portato inoltre allo sviluppo di terapie farmacologiche per alcuni tipi di cancro.

Bart è un esperto di fama mondiale nel campo della ricerca sul cancro e, in particolare, sulla cosiddetta via di segnalazione PI3K. Si occupa cioè del circuito molecolare che non funziona correttamente nelle PROS e in molti tumori umani a causa di un “errore ortografico” (mutazione) in un gene chiamato PIK3CA. Grazie al lavoro del team di Bart sono ad esempio ora disponibili alcuni modelli animali di malattia per la ricerca sul cancro e sulle PROS. Il lavoro del suo team, fortemente focalizzato sullo sviluppo di farmaci, ha portato inoltre allo sviluppo di terapie farmacologiche per alcuni tipi di cancro.

Essendo entrata a far parte del gruppo di Bart, mi trovo ora nella condizione privilegiata di poter attingere da una ricca fonte di risorse e conoscenze che questo team ha sviluppato negli anni e che mi saranno utilissime per il mio piano quadriennale di ricerca su PI3K. Sono molto entusiasta di questa opportunità, che mi consentirà di esplorare nuovi quesiti di ricerca, alcuni dei quali di particolare rilevanza per le PROS. Non smetterò infatti di impegnarmi per comprendere gli aspetti molecolari delle PROS; solo comprendendo questi meccanismi, possiamo essere certi che prima o poi saranno disponibili terapie efficaci per tutti i pazienti.

Essendo entrata a far parte del gruppo di Bart, mi trovo ora nella condizione privilegiata di poter attingere da una ricca fonte di risorse e conoscenze che questo team ha sviluppato negli anni e che mi saranno utilissime per il mio piano quadriennale di ricerca su PI3K. Sono molto entusiasta di questa opportunità, che mi consentirà di esplorare nuovi quesiti di ricerca, alcuni dei quali di particolare rilevanza per le PROS. Non smetterò infatti di impegnarmi per comprendere gli aspetti molecolari delle PROS; solo comprendendo questi meccanismi, possiamo essere certi che prima o poi saranno disponibili terapie efficaci per tutti i pazienti.

Dal “rumore bianco” alla musica: riparare la radio PI3K

Dal “rumore bianco” alla musica: riparare la radio PI3K

Qualche mese fa ero su un volo che mi stava riportando a casa ed ero impegnata a scrivere sul mio portatile. Così facendo ho attirato l’interesse della persona seduta accanto a me, che mi ha chiesto della mia area di ricerca (le parole sullo schermo avevano tradito la mia professione!). E così ho finito invece per raccontargli cosa ho in mente per il futuro e, per spiegarglielo in termini semplici, gli ho mostrato un’immagine di quella che chiamo la mia “radio PI3K”.

Qualche mese fa ero su un volo che mi stava riportando a casa ed ero impegnata a scrivere sul mio portatile. Così facendo ho attirato l’interesse della persona seduta accanto a me, che mi ha chiesto della mia area di ricerca (le parole sullo schermo avevano tradito la mia professione!). E così ho finito invece per raccontargli cosa ho in mente per il futuro e, per spiegarglielo in termini semplici, gli ho mostrato un’immagine di quella che chiamo la mia “radio PI3K”.

Gli ho fatto presente che ci sono persone nelle quali la radio non trasmette musica ma soltanto rumore “bianco”. In altre parole, la radio non è sintonizzata. Questa analogia può essere usata per descrivere lo stato delle cellule in un paziente con un difetto nel gene PIK3CA. Perché le cellule compiano le loro normali funzioni, è necessario un PIK3CA funzionante; nei pazienti PROS, la presenza di un gene PIK3CA difettoso comporta uno squilibrio del sistema. Come in una radio rotta, le cellule non sono “sintonizzate” con il loro ambiente e interpretano in maniera errata i segnali che ricevono.  Ad esempio, mentre una cellula normale smetterebbe di crescere in assenza di sostanze nutritive, le cellule con un difetto nel gene PIK3CA crescono senza sosta, e questo fa sì che si verifichi l’iperaccrescimento caratteristico delle persone con PROS.

Gli ho fatto presente che ci sono persone nelle quali la radio non trasmette musica ma soltanto rumore “bianco”. In altre parole, la radio non è sintonizzata. Questa analogia può essere usata per descrivere lo stato delle cellule in un paziente con un difetto nel gene PIK3CA. Perché le cellule compiano le loro normali funzioni, è necessario un PIK3CA funzionante; nei pazienti PROS, la presenza di un gene PIK3CA difettoso comporta uno squilibrio del sistema. Come in una radio rotta, le cellule non sono “sintonizzate” con il loro ambiente e interpretano in maniera errata i segnali che ricevono.  Ad esempio, mentre una cellula normale smetterebbe di crescere in assenza di sostanze nutritive, le cellule con un difetto nel gene PIK3CA crescono senza sosta, e questo fa sì che si verifichi l’iperaccrescimento caratteristico delle persone con PROS.

E fin qui tutto chiaro… Ho detto poi al mio vicino che molte aziende farmaceutiche e molti ricercatori universitari desiderano riparare la radio rotta, soprattutto vista la sua importanza nel cancro.

E fin qui tutto chiaro… Ho detto poi al mio vicino che molte aziende farmaceutiche e molti ricercatori universitari desiderano riparare la radio rotta, soprattutto vista la sua importanza nel cancro.

Quale è stata la loro strategia di “riparazione” fino ad oggi?

Quale è stata la loro strategia di “riparazione” fino ad oggi?

Tuttavia, sappiamo anche che nel cancro, la semplice azione di spegnare il PIK3CA non ottiene la stabilizzazione a lungo termine della malattia, e cioè non è una cura. Nelle PROS, la domanda resta ancora aperta: la strategia di spegnere semplicemente il PIK3CA sarà sufficiente per far regredire le anomalie dello sviluppo (come le malformazioni vascolari) che caratterizzano gran parte dei pazienti?

Tuttavia, sappiamo anche che nel cancro, la semplice azione di spegnare il PIK3CA non ottiene la stabilizzazione a lungo termine della malattia, e cioè non è una cura. Nelle PROS, la domanda resta ancora aperta: la strategia di spegnere semplicemente il PIK3CA sarà sufficiente per far regredire le anomalie dello sviluppo (come le malformazioni vascolari) che caratterizzano gran parte dei pazienti?
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Ed è qui che entrano in gioco le mie future ricerche, come ho detto al mio vicino. Per me, limitarsi a spegnere il PIK3CA equivale a spegnere la radio, il che, se da un lato interrompe il fastidioso rumore, non consente alla radio di trasmettere la musica che voglio sentire.  

Ed è qui che entrano in gioco le mie future ricerche, come ho detto al mio vicino. Per me, limitarsi a spegnere il PIK3CA equivale a spegnere la radio, il che, se da un lato interrompe il fastidioso rumore, non consente alla radio di trasmettere la musica che voglio sentire.  

Per capire come aggiustarla, la mia idea è quella di seguire un approccio diverso, e cioè quello che si ispira alla domanda: cosa farebbe un ingegnere? Anziché studiare ciascun componente della radio separatamente, come fanno i biologi più convenzionali quando studiano le cellule, un ingegnere studierebbe l’intero sistema e come i componenti sono collegati fra loro. Analogamente, le mie ricerche su PI3K nei prossimi quattro anni si concentreranno sul sistema – su tutte le diverse componenti  cellulari collegate al PIK3CA – e su come funziona nel suo insieme. Per farlo, collaborerò con matematici e scienziati computazionali, che mi insegneranno come analizzare nuovi tipi di dati sperimentali che possono essere usati per predire quali potrebbero essere strategie terapeutiche ottimali per cellule con difetti di PIK3CA.

Per capire come aggiustarla, la mia idea è quella di seguire un approccio diverso, e cioè quello che si ispira alla domanda: cosa farebbe un ingegnere? Anziché studiare ciascun componente della radio separatamente, come fanno i biologi più convenzionali quando studiano le cellule, un ingegnere studierebbe l’intero sistema e come i componenti sono collegati fra loro. Analogamente, le mie ricerche su PI3K nei prossimi quattro anni si concentreranno sul sistema – su tutte le diverse componenti  cellulari collegate al PIK3CA – e su come funziona nel suo insieme. Per farlo, collaborerò con matematici e scienziati computazionali, che mi insegneranno come analizzare nuovi tipi di dati sperimentali che possono essere usati per predire quali potrebbero essere strategie terapeutiche ottimali per cellule con difetti di PIK3CA.

Non sarà sicuramente un gioco da ragazzi! I sistemi biologici sono caratterizzati da una sorprendente complessità.

Non
Non
sarà sicuramente un gioco da ragazzi! I sistemi biologici sono caratterizzati da una sorprendente complessità.

Sebbene molti pazienti PROS abbiano lo stesso difetto di PIK3CA, non è detto che il difetto sia nella stessa parte del corpo. Possono essere interessati diversi tessuti – e pertanto diversi tipi di cellule. Ciascuno rappresenta un modello di radio leggermente diverso, con connessioni interne leggermente diverse. E ciascuno avrà una sintonizzazione diversa.

Sebbene molti pazienti PROS abbiano lo stesso difetto di PIK3CA, non è detto che il difetto sia nella stessa parte del corpo. Possono essere interessati diversi tessuti – e pertanto diversi tipi di cellule. Ciascuno rappresenta un modello di radio leggermente diverso, con connessioni interne leggermente diverse. E ciascuno avrà una sintonizzazione diversa.

Alla fine di questo percorso vorrei averli compresi tutti per essere in grado di predire le strategie terapeutiche ottimali tagliate su misura per la specifica malattia di ciascun paziente. Per iniziare, dovrò tuttavia restringere il campo a due particolari tipi di cellule, uno dei quali riveste i vasi sanguigni dei pazienti PROS con malformazioni vascolari.

Alla fine di questo percorso vorrei averli compresi tutti per essere in grado di predire le strategie terapeutiche ottimali tagliate su misura per la specifica malattia di ciascun paziente. Per iniziare, dovrò tuttavia restringere il campo a due particolari tipi di cellule, uno dei quali riveste i vasi sanguigni dei pazienti PROS con malformazioni vascolari.

Anche con due soli tipi di cellule da studiare, queste mie ricerche richiederanno tempo e un notevole impegno economico.  Quindi, per questo Natale, il mio desiderio è quello che venga accolta la mia domanda di fondi per sostenere il mio lavoro. Il successo di questa “ricetta” dipenderà, oltre che dal finanziamento, anche da una buona dose di pazienza e perseveranza. Potendo contare su entrambi, sono certa che l’approccio di studiare l’intero sistema ci porterà prima o poi ad un punto in cui le radio PIK3CA di ciascuna persona con PROS torneranno a trasmettere la giusta melodia.

Anche con due soli tipi di cellule da studiare, queste mie ricerche richiederanno tempo e un notevole impegno economico.  Quindi, per questo Natale, il mio desiderio è quello che venga accolta la mia domanda di fondi per sostenere il mio lavoro. Il successo di questa “ricetta” dipenderà, oltre che dal finanziamento, anche da una buona dose di pazienza e perseveranza. Potendo contare su entrambi, sono certa che l’approccio di studiare l’intero sistema ci porterà prima o poi ad un punto in cui le radio PIK3CA di ciascuna persona con PROS torneranno a trasmettere la giusta melodia.

Ralitsa Madsen (UCL Cancer Institute, Londra, Regno Unito)

Comitato Scientifico

Prima riunione del Comitato Scientifico

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Venerdì 18

E’ stato un pomeriggio davvero coinvolgente e operoso, tanto è vero che non ci siamo neppure ricordati di fare una foto! 🙂

Siamo davvero molto soddisfatti perché si è subito instaurato un bel clima di dialogo e di ascolto delle esigenze reciproche e che ha valorizzato la multidisciplinarietà e siamo quindi certi che insieme potremo fare davvero molto.

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Naturalmente bisognerà procedere per obiettivi, cercando di assegnare delle priorità ai temi che sono stati portati sul tavolo, che sono davvero molti. Ma siamo certi di essere sulla strada giusta.

Un grazie ancora a tutti i medici e ricercatori che ci hanno dato la loro disponibilità!

Ricerca

Novità sulla sperimentazione su miransertib

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Novità sulla sperimentazione su miransertib

Dove eravamo rimasti…

Come avevamo segnalato sul nostro sito e come già saprà chi ha partecipato alla Prima Giornata sulla macrodattilia, a maggio 2017 è stata avviata in 2 centri italiani (il Bambino Gesù e il Policlinico Gemelli) una sperimentazione clinica di fase I/II su un farmaco – chiamato miransertib – nel trattamento della sindrome di Proteus e delle PROS.

Ecco alcune risorse per saperne di più…. Primo articolo su Omar Secondo articolo su Omar Intervento Dr. Bartuli Articolo su sperimentazionicliniche.it Risultati preliminari (2018) (inglese) Risultati preliminari (2019) (inglese) Descrizione dello studio (in inglese sul portale clinicaltrials.gov)


Cosa c’è di nuovo?

È di ieri l’annuncio di ArQule, e cioè l’azienda statunitense che produce il farmaco miransertib, dell’avvio di uno studio registrativo nella Sindrome di Proteus e nelle PROS.

Cosa significa esattamente questa affermazione?

Che lo studio che era già in corso qui in Italia proseguirà ora con un emendamento (e cioè una modifica) coinvolgendo un numero maggiore di centri rispetto ai tre iniziali e cioè una ventina in totale a livello internazionale.

Lo scopo di questo studio internazionale è quello di valutare se miransertib possa essere una valida opzione terapeutica – sicura ed efficace – per questi pazienti, soprattutto per i casi dove le possibilità di trattamento sono davvero limitate.

Nel comunicato di ieri, questo studio viene definito  “registrativo” perché i dati raccolti, qualora positivi, potranno essere utilizzati dall’azienda per presentare alle autorità di regolamentazione dei farmaci (l’EMA in Europa) una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, senza la quale il farmaco non può essere assunto al di fuori di una sperimentazione clinica formale o di programmi particolari di uso anticipato.

Gli enti di regolamentazione come l’EMA, il cui fine ultimo è quello di tutelare la salute delle persone, hanno il compito di valutare, sulla base delle informazioni presentate dalle aziende – che riguardano non solo la sperimentazione clinica ma anche tutto lo sviluppo non clinico del farmaco – il profilo benefici/rischi del farmaco e di esprimere il proprio parere sulla possibilità di immetterlo in commercio.

La notizia è quindi sicuramente positiva ma è pur sempre necessaria in questa fase una buona dose di cautela e di pazienza un po’ da parte di tutti i portatori di interesse, soprattutto considerando che la ricerca nelle malattie rare presenta delle peculiarità rispetto a quella nelle malattie non rare e che il cammino regolatorio è ancora lungo, visto che dopo la fase europea, tutti i farmaci devono passare anche da una fase nazionale, che in Italia è in capo ad Aifa e alle sue due commissioni consultive (la Commissione Tecnico-Scientifica e il Comitato Prezzi e Rimborso), e da una fase regionale e locale di accesso.

Il comunicato in lingua inglese:

http://investors.arqule.com/news-releases/news-release-details/arqule-announces-first-patient-dosed-registrational-mosiac-trial

Scuola

Progetto SCUOLE Telethon

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E’ con piacere che vi copiamo qui la mail ricevuta da Telethon sul progetto SCUOLE.

Ogni famiglia può farsi portavoce nella scuola dei propri figli di questo importante progetto che ha come scopo quello di favorire l’inclusione e di sottolineare il valore dell’unicità di ciascuno di noi, e far comprendere l’importanza della ricerca.

portavoce

“Anche quest’anno Fondazione Telethon si presenta al mondo della scuola con una ricca proposta di contenuti, che vi chiedo cortesemente di comunicare alle vostre famiglie.

“Anche quest’anno Fondazione Telethon si presenta al mondo della scuola con una ricca proposta di contenuti, che vi chiedo cortesemente di comunicare alle vostre famiglie.

Come sapete, attraverso i progetti educativi, kit pensati per tutte le scuole e completamente gratuiti, la Fondazione vuole trasmettere agli studenti il valore dell’unicità di ognuno e dell’inclusione, oltre all’importanza della ricerca per aiutare bambini e ragazzi con malattie genetiche rare ad andare sempre più lontano.

Come sapete, attraverso i progetti educativi, kit pensati per tutte le scuole e completamente gratuiti, la Fondazione vuole trasmettere agli studenti il valore 
dell’unicità di ognuno e dell’inclusione
dell’unicità di ognuno e dell’inclusione
, oltre 
all’importanza della ricerca
all’importanza della ricerca
 per aiutare bambini e ragazzi con malattie genetiche rare ad 
andare sempre più lontano
andare sempre più lontano
.

Grazie a questi strumenti, gli insegnanti potranno organizzare lezioni e momenti coinvolgenti per i ragazzi.

Quest’anno, inoltre, c’è un’importante novità: grazie alla collaborazione di Carthusia Editore e  alla rete sempre più solida che stiamo costruendo con e grazie a voi Associazioni Amiche, la proposta didattica per la scuola d’infanzia e le elementari 2019-2020 propone, in aggiunta al nostro libero “Insieme più speciali”, altri 3 titoli su diverse tematiche, a partire dall’accettazione delle diversità fisiche fino ad arrivare alla necessità di diete “speciali”.

un’importante novità
propone, 
 altri 3 titoli su diverse tematiche, a partire dall’accettazione delle diversità fisiche fino ad arrivare alla necessità di diete “speciali”.

Per i bambini della scuola d’infanzia e elementare, quindi Telethon distribuirà gratuitamente:

distribuirà gratuitamente

·        “Insieme più speciali” (che già conoscete) che vuole trasmettere ai più piccoli il valore dell’inclusione.

Insieme più speciali” 
’inclusione
’inclusione

·        NEW: “Molto non è poco” (volume gentilmente fornito da ASSI Gulliver),  è prodotto da ASSI Gulliver (Associazione sindrome di Sotos Italia) e l’Associazione CREA e spiega ai bambini che non ci sono vite migliori ma solo vite diverse, e che un bambino diverso non va allontanato, ma compreso.

NEW: “Molto non è poco” 
NEW:
diverse
image sourcesoduku.org best place to buy
diverse
compreso
compreso

·        NEW: “L’unicorno” (volume gentilmente fornito da Sobi e prodotto per la Federazione associazioni emofiliaci) racconta ai bambini come alcune fragilità del nostro corpo (e della nostra anima) possano tradursi in solitudine e isolamento, sensazioni negative che insieme possiamo superare.

NEW: “L’unicorno” 
NEW:
fragilità
fragilità
superare
superare

·        NEW: “L’elefante Blu” (volume gentilmente fornito da Sobi e prodotto per Aismme – Associaciazione italiana sostegno malattie metaboliche ereditarie) ha l’obiettivo di spiegare ai bambini che si può costruire un rapporto corretto con il cibo anche se per motivi di salute si deve seguire una dieta speciale. Il cibo può diventare un piacere e deve continuare a essere un’occasione di socialità superando tutte le differenze.

NEW: “L’elefante Blu”
NEW:
dieta speciale
dieta speciale
socialità
socialità

Per i ragazzi delle medie e delle superiori, il materiale messo a disposizione gratuitamente per gli insegnanti è digitale:

·         “Geni in gioco” offre agli studenti (in particolare delle superiori)  un percorso scientifico interattivo e digitale. All’interno di un laboratorio di genetica virtuale, i ragazzi potranno vestire i panni del ricercatore e affrontare un percorso interattivo, dalla diagnosi alla terapia di un paziente affetto da una malattia genetica rara. Il kit permette di acquisire, in modo divertente, competenze in biologia di base, genetica e anatomia attraverso quesiti da risolvere e pillole di approfondimento multimediali.

Geni in gioco”

·        “Tutti a scuola” è pensato per stimolare la curiosità dei ragazzi e il dibattito in classe, toccando diversi temi, come il metodo scientifico di Galileo, la teoria di Darwin, ma anche lo sviluppo di terapie all’avanguardia, la sicurezza nei laboratori e le fake news sulla salute. Gli studenti potranno approfondire temi riguardanti la ricerca scientifica e la disabilità, confrontarsi in classe su spunti di discussione suggeriti.

“Tutti a scuola”

Ricerca

Novità dall’evento di Buxton

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Come avevamo anticipato su Facebook un paio di mesi fa, dal 18 al 20 luglio si è tenuto a Buxton, nel Regno Unito, un evento di 3 giorni dedicato alla via di segnalazione cellulare che risulta malfunzionante nelle persone con PROS a causa di mutazioni somatiche a mosaico nel gene PIK3CA.

Quella che segue è una traduzione del suo resoconto.

28 luglio 2019 – Ralitsa R. Madsen

Carissimi, come molti di voi sapranno, 10 giorni fa (nota: 18-20 luglio 2019) si è
tenuto a Buxton (Regno Unito) un evento scientifico incentrato sulla cosiddetta
“via cellulare PI3K/PTEN”. Tra i ricercatori e gli addetti ai lavori questo
termine viene impiegato per descrivere un circuito molecolare presente in tutte
le nostre cellule. Il gene PIK3CA, che voi tutti conoscete, svolge la funzione
di dire alla cellula come produrre la proteina PI3K (un enzima), che è una
componente di questo circuito ed è cruciale per la crescita e la sopravvivenza
degli esseri umani. In una persona con PROS, in alcune (ma non tutte!) le
cellule, il gene PIK3CA è alterato e questo fa sì che venga prodotta una forma
più attiva della proteina PI3K e che pertanto ci sia una crescita eccessiva. Le
cellule dove il gene PIK3CA è alterato si comportano un po’ come una macchina
dove l’acceleratore è quasi costantemente pigiato.   

Nelle nostre cellule si trova un’altra molecola, chiamata PTEN, che è il “freno”
della via PI3K. Nelle persone che hanno una versione alterata del gene PTEN,
questo freno non funziona e questo fa sì che si sviluppino delle problematiche
che hanno alcune analogie con le PROS. Tuttavia, le patologie associate al PTEN
– note con il termine ombrello di PHTS (PTEN Hamartoma Tumor Syndrome) – si
differenziano dalle PROS sotto molti aspetti. Ad esempio, sono accompagnate da
un elevato rischio di sviluppare il cancro che non è presente nelle PROS. Inoltre,
possono essere trasmesse dai genitori ai figli.

In molti tumori dell’adulto sono state rinvenute mutazioni nei geni PIK3CA e
PTEN. Ecco perché, soprattutto in campo oncologico, vi è grande interesse nello
sviluppo di farmaci mirati verso il prodotto di questi due geni. Questi sforzi
stanno incominciando a portare benefici anche alle persone che soffrono di PHTS
e di PROS. Alcuni di voi potrebbero aver partecipato alla sperimentazione clinica
sul farmaco sirolimus condotta dal Professor Semple e dai suoi colleghi in
Francia e negli Stati Uniti. I risultati di questa sperimentazione sono stati
pubblicati (Parker et al. 2018 Genetics in Medicine) e il Dr. Pierre
Vabres li ha presentati al meeting di luglio. La conclusione di questa
sperimentazione è stata che il sirolimus, somministrato a basse dosi, ha
ottenuto modesti miglioramenti dell’iperaccrescimento in alcuni pazienti, ma
non in altri.

et al.

Il sirolimus non è tuttavia necessariamente la migliore opzione per le
PROS, in quanto non “spegne” nello specifico l’enzima PI3K. La speranza è che
un approccio più mirato possa ottenere risultati migliori. Proprio questa
considerazione ha fatto sì che venisse avviata un’altra sperimentazione formale
(lo studio TOTEM) in Francia, questa volta su un farmaco chiamato  taselisib (o GDC-0032), che agisce proprio
spegnendo l’enzima PI3K. Purtroppo, il Dr. Vabres ha riferito che è stato
necessario interrompere lo studio a causa di gravi effetti negativi del farmaco
in alcuni partecipanti.

Recentemente, in un ospedale francese, ad alcuni pazienti con PROS sono
state somministrate basse dosi di un altro farmaco, chiamato alpelisib (o
BYL719), ottenendo notevoli miglioramenti in molti di essi (Venot et al.
2019 Nature). Sebbene questo risultato sia incoraggiante, il Dr. Vabres ha
sottolineato l’importanza di interpretarli con cautela in questa fase. Alpelisib
è stato infatti somministrato come cura compassionevole,  e deve quindi ancora essere valutato in una
sperimentazione clinica formale, per garantire che sia effettivamente sicuro da
assumere. Questo è di fondamentale importanza per le PROS, dato che il farmaco
necessita di essere assunto per tutta la vita. Il Dr. Vabres ha infatti parlato
della sua esperienza personale con alpelisib presso il suo centro, mettendo in
guardia sul fatto che la riduzione dell’accrescimento è stata solo modesta in alcuni
pazienti, il che suggerisce la necessità di condurre altre ricerche e test
prima di poter considerare questa molecola uno standard di cura per le PROS. A
tale scopo, è imminente l’avvio di uno studio formale su alpelisib nei pazienti
PROS, che sarà promosso dalla casa produttrice del farmaco (Novartis) e coinvolgerà
molti ospedali in diversi Paesi, compreso il Regno Unito.

et al.

Perché è così difficile trovare una soluzione terapeutica ottimale per i
pazienti con PROS? Come probabilmente saprete, l’alterazione del gene PIK3CA è
frutto del caso, e si verifica in un momento imprecisato durante le prime fasi
di sviluppo (più probabilmente durante i primi 3 mesi successivi al
concepimento). Pertanto, l’evoluzione della malattia dipende dal momento esatto
e dal tipo di cellula/tessuto in cui questa prima alterazione è insorta.  Alcune persone con PROS potrebbero avere solo
un dito della mano ingrossato, altre potrebbero avere degli ingrossamenti a
livello cerebrale o malformazioni dei vasi sanguigni, il che pone ai clinici
una sfida considerevole. Ogni paziente è diverso, ma questo è particolarmente
vero nelle PROS. Ecco perché il trattamento deve essere definito su misura per
ciascun paziente, in base allo specifico tipo di iperaccrescimento.  È su questo che stiamo lavorando con grande
impegno, e occorrerà ancora del tempo prima che gli scienziati e i medici
dispongano di informazioni a sufficienza per stabilire con ragionevole certezza
quale sia il trattamento ottimale.

Ma al di là delle discussioni sullo sviluppo di farmaci e di carattere
squisitamente accademico, la vera novità del meeting di Buxton è stata che per
la prima volta un evento della Biochemical Society ha dato spazio a presentazioni
di pazienti.  James Vincent, un paziente
con PROS, ha raccontato in maniera davvero commovente qual è stata la sua
esperienza di vita con la PROS, facendo davvero percepire agli scienziati
presenti l’urgenza di continuare a far progressi in questo campo. È stato fonte
di grande ispirazione!! Kristin Anthony, una paziente con PHTS e la fondatrice
della PTEN Foundation negli Stati Uniti, ha invece parlato delle attività della
Fondazione a supporto di nuove iniziative scientifiche volte a migliorare la
vita dei pazienti affetti da PHTS.

Il messaggio da portare a casa è che ci sono tutte le ragioni per essere
ottimisti e per avere speranza. Serve tuttavia anche una dose di pazienza e di prudenza.
 Dall’evento di Buxton sono emersi molti
progetti di ricerca di assoluta eccellenza scientifica, che senza dubbio prima
o poi daranno buoni frutti. Fino ad allora, è importante che resti vivo e
stretto il dialogo tra pazienti, scienziati e clinici, in quanto ciascuno di
noi impara qualcosa dalla relazione reciproca. È inoltre una grande fonte di ispirazione
e un onore per gli scienziati poter incontrare le persone che desiderano
aiutare attraverso le loro ricerche.