Novità dal Semple Lab di Edimburgo

Novità per le PROS!

E queste novità arrivano dal Semple Lab di Edimburgo, un laboratorio  impegnato nella ricerca di base sulle PROS.

Ringraziamo Mandy Sellars della Charity “GOPI3KS” per averci consentito di pubblicare e tradurre la loro newsletter del dicembre scorso, nella quale la Dr.ssa Ralitsa Madsen ci comunica queste importanti novità.

Ecco qui sotto la traduzione e in calce la newsletter integrale in inglese.

 

Un aggiornamento dal Semple Lab

Di Ralitsa Madsen, research fellow del  laboratorio del Prof Robert Semple

 

Ci sono stati molti cambiamenti al laboratorio nel corso dell’ultimo anno. Ci siamo trasferiti all’Università di Edimburgo e stiamo ancora completando la messa in opera delle nostre attrezzature e finalizzando le procedure. Tuttavia, le ricerche sul gene PIK3CA sono già riprese dal punto in cui le avevamo lasciate a Cambridge, così, approfitterò di questa occasione per rendervi partecipi delle ricerche “di base” che abbiamo condotto ma anche per farvi dare una sbirciatina a cosa bolle in pentola.

 

So che molti di voi si tengono aggiornati sulle PROS [ndt: sindromi da iperaccrescimento PIK3CA-correlate] grazie ai social media e che quindi potrebbero  aver visto un articolo scientifico (review) sulle PROS scritta da me, dal Prof. Semple e dal Prof. Vanhaesebroeck di Londra qualche mese fa [ndt: ottobre 2018].

Riassunto in termini non tecnici , l’articolo altro non fa che passare in rassegna quello che sappiamo dei meccanismi che causano le PROS e spiegare il nostro punto di vista sulle domande più importanti per le quali manca ancora una risposta.

Prima di tutto, sappiamo poco del ruolo svolto dal gene PIK3CA nelle prime fasi dello sviluppo umano, che rappresentano il momento in cui una cellula dell’embrione che si sta sviluppando acquisisce la mutazione nel gene PIK3CA che causa le PROS. Comprenderlo non porterà immediatamente a identificare un nuovo trattamento, ma sarà la chiave per comprendere gli schemi di crescita anomala osservati nelle PROS e i meccanismi che regolano lo sviluppo umano.

In secondo luogo, abbiamo bisogno di migliori “modelli cellulari” della PROS (cioè modi per studiare su una piastra da laboratorio le cellule e i tessuti dei affetti da PROS), che, idealmente, dovrebbero essere rappresentativi dell’intera gamma di tessuti che possono essere interessati. Oltre ad aiutarci a comprendere come avviene la crescita anomala, tali modelli potrebbero essere utili anche per testare trattamenti proposti, come Alpelisib e Taselisib.

Con questo in mente, lo scopo delle ricerche che ho condotto negli ultimi 3 anni all’interno del team del Prof. Semple è stato quello di ricreare le alterazioni del gene PIK3CA che si osservano nelle PROS all’interno di cellule umane che possono dare origine a qualunque altro tipo di cellula del corpo umano. Le cellule che hanno questa capacità sono chiamate cellule staminali pluripotenti. Un modo di ottenerle consiste nel partire dalle biopsie cutanee di persone affette da PROS e nel trattare le cellule con un mix di sostanze chimiche che “riavvolge il nastro” dello sviluppo cellulare, facendo tornare le cellule a uno stato di immaturità simile a quello che si osserva nelle prime fasi di crescita di un embrione. È inoltre possibile usare delle forbici molecolari, e cioè una tecnica chiamata CRISPR, per tagliare il materiale genetico di queste cellule al fine di introdurre o correggere l’alterazione nel gene PIK3CA.

Con l’aiuto di Rachel Knox, che molti di voi potrebbero conoscere, ho usato questo approccio per ottenere delle cellule staminali che possiedono due copie normali del gene PIK3CA, una normale e una alterata/mutante (come avviene nelle PROS) oppure due copie alterate/mutanti (prima di farlo non sapevamo neppure che fosse possibile!).

Una scoperta fondamentale è stata che le cellule con due copie anomale del gene PIK3CA si comportano in modo molto diverso rispetto alle cellule normali e rispetto alle cellule con una sola copia dell’alterazione (vedere schema). Quando si è studiato lo sviluppo di queste cellule, su una piastra o nei topi, la presenza di due copie alterate ha bloccato la maturazione delle cellule in altri tipi cellulari.

Queste osservazioni suggeriscono che lo sviluppo di un embrione umano con due copie del gene PIK3CA non andrebbe oltre la seconda settimana di gravidanza.

Quello che ci ha sorpreso è stato invece che le cellule con una sola copia anomala del gene PIK3CA si comportavano in modo simile alle cellule normali nella maggior parte dei test, a maggior ragione dato che questa è la situazione che si verifica nelle PROS.

Questo mostra che nelle PROS è più probabile che il problema sia legato a problematiche che si verificano in uno stadio successivo dello sviluppo, e/o a piccole alterazioni nella modalità di crescita del tessuti. Sebbene queste alterazioni siano piccole, i loro effetti si accumulano col tempo, causando i problemi riscontrati nelle PROS.

A questo punto dobbiamo studiare alcune delle cellule che compaiono in una fase successiva dello sviluppo, comprese le cellule adipose o le cellule che rivestono i vasi sanguigni, e che sono frequentemente colpite nelle PROS.

E’ un progetto che intendiamo intraprendere in un futuro non lontano.

I miei sforzi attuali si concentrano invece sull’utilizzo di una serie tecniche all’avanguardia per rendere le cellule staminali ancora più utili allo studio delle PROS. Tra queste tecniche vi è la marcatura delle cellule con un’“etichetta di riconoscimento” molecolare che mi consentirà di creare miscele di cellule normali e anomale. Riteniamo che questi possano essere modelli migliori per le PROS, caratterizzate dalla presenza di cellule normali e cellule mutanti che vivono le une accanto alle altre nel tessuto iperaccresciuto. Speriamo di usare questo nuovo sistema, dopo averlo consolidato, per testare potenziali nuovi farmaci e per andare più a fondo nei meccanismi che causano le PROS.

 

Siamo fiduciosi che avremo molte novità da riferirvi entro il prossimo anno. Perciò, restate sintonizzati!

Nel frattempo tutto il team del Semple lab vi augura un felicissimo Natale e Buon Anno Nuovo!

 

News Letter December 2018 (2)

 

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